乙肝相关性肝硬化的治疗进展

侯金林  国泽延  （南方医科大学南方医院，广东 广州 510515）

肝硬化是指各种原因引起的肝细胞弥漫性坏死、再生, 诱发纤维结缔组织增生、小叶结构破坏、重建假小叶形成及结节增生，成为肝硬化。在此基础上出现一系列肝功能损害与门脉高压症的临床表现，常因全身代谢和血液动力学紊乱而导致一系列并发症。在世界范围内，肝硬化已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的重大疾病,对人类危害极大。我国每年肝硬化发病人数逾100万，而且由于治疗效果不佳，病人一旦进入失代偿，5年生存率较低。
一 、肝硬化的病因
1、肝炎后肝硬化 在我国肝硬化的病因主要是肝炎后肝硬化。嗜肝病毒中主要是乙肝病毒（HBV）及丙肝病毒（HCV），其中HBV感染占主要部分。薛发轩等调查武汉地区5年住院肝硬化患者 8183例，其中肝炎后肝硬化占 75. 4% ，血吸虫病为18.0%  ，酒精性肝硬化为5.9%，其它病因为 0 . 5% ，武汉城区肝硬化年死亡率分别为 8.5/ 10万1。白宪光对陕西546例肝炎后肝硬化的住院病例进行回顾性调查分析，单纯乙肝后肝硬化430例，占78.8%，乙肝重叠其他肝炎病毒者84例 ，占 15.4%2。据Fottovith等随访105例16年，其中约有20%发展成肝硬化，进展为肝硬化的年发生率为5.9%3。ＨＣＶ感染在大多数发达国家，丙型肝炎病毒抗体(抗 -ＨＣＶ)的阳性率为 1 %～ 2 %。东欧部分国家和非洲国家ＨＣＶ感染率明显升高，埃及是ＨＣＶ感染率最高的国家之一，大约占普通人群的15%，在美国，自愿献血者抗-ＨＣＶ阳性率约为0.5%，而普通人群随机抽样标本的阳性率为1.8%4。美国疾病控制中心(ＣＤＣ)最新公布的材料估计，美国ＨＣＶ感染人数为 4百万。4丙型肝炎病毒在我国的感染率为3-5%，慢性化达50-80%，而其中20%可发展为肝硬化。
2、酒精性肝硬化 在西方国家占首位，据西欧北美统计，酒精性肝硬化占肝硬化的病因的首位，酒精性肝硬化占54-84%，而我国估计仅为5%5。
3、胆汁性肝硬化 在欧美国家较常见，发病率为1.5-5.8/10万。
4、血吸虫病性肝硬化 据80年代初调查，我国有近1200万血吸虫病感染者，其中晚期血吸虫患者，在重感染地区占5-10%，但近年来已较少见。
5、代谢性肝硬化 主要指一些遗传性酶缺陷导致代谢紊乱引起的疾病，可造成肝脏形态、结构和功能的改变，如a1-抗胰蛋白酶缺乏症，肝豆状核变性、血色病、酪氨酸血症等等。
6、心源性肝硬化 长期心衰导致肝脏瘀血所致肝硬化。
7、隐源性肝硬化 即病因不明的肝硬化。
二 、肝硬化的临床诊断及临床分期分级
1、临床诊断
1.1病史　慢性HBV、HCV、HDV/HBV感染者，尤其是有过活动性肝损害者、酗酒者每日摄入酒精80克连续5年或以上、血吸虫感染者、长期心衰者或者下腔静脉阻塞，代谢障碍性疾病等。
1.2临床表现　有肝功能减退和显性门脉高压症状群，尤其是肝病面容、蜘蛛痣、腹壁静脉怒张、触及质硬的肝脏和肿大的脾脏等。
1.3血生化主要是蛋白代谢异常：血清白蛋白浓度降低、ｒ球蛋白升高、ＰＴ延长。ＡＬＴ、ＡＳＴ和胆红素升高等。透明质酸及Ⅳ型胶原等纤维化指标均有升高。
1.4辅助检查 腹部超声对肝脏形态、脾脏大小、门静脉是否扩张及腹水的判断有助于肝硬化的诊断。Ｂ超对门脉高压的诊断较为准确，如脾静脉和肠系膜上静脉之和大于门脉主干内径，或门脉及其属支内径随呼吸运动的变化幅度减弱或消失则有较大价值。此外，Ｂ超还有利于排除肝外门脉高压症。临床上，对每一例拟诊肝硬化的患者无论有无出血均应常规进行胃镜检查，除判断出血原因和部位外，还须了解静脉曲张程度及有无红色征、门脉高压性胃病及肝原性溃疡等。CT等影像学方法及腹腔镜也可应用,但肝组织病理活检仍是最可信标准。
1.5病原学 常规行ＨＢＶ、ＨＣＶ标记物检测，慢性ＨＢｅＡｇ阳性者不必作ＨＢＶＤＮＡ(ＰＣＲ)检测，慢性抗ＨＢｅ阳性者则有必要加作此项检查。即使已查明有酗酒和/或血吸虫感染者，也应作病毒标记物检测。
2、临床分期
肝硬化临床分为代偿期及失代偿期，凡具有明显的肝功能损害（血浆白蛋白降低，直接胆红素升高，PT延长）及门脉高压表现（脾肿大，脾功能亢进，腹水等）者，可诊断失代偿性肝硬化。
3、临床分级 肝硬化分级按Child（Child-pugh）评分分级，见附表
附表 肝硬化Child-Pugh分级
项目 1分 2分 3分
白蛋白（g/L） >35 28~35 <28
胆红素（μmol/L） <34 34~51 >51
凝血酶原时间（活动度%） >50 30~50 <30
腹水 无 轻 重
肝性脑病 无 1~2级 3~4级
    注：A级：总分<6分；B级：总分6~9分；C级：总分>10分

三、肝硬化的一般治疗
肝硬化患者的一般治疗、休息及保证热量很重要，也容易被忽略，但常常是并发症初起和复发的诱因，而在出现并发症后，保证热量、避免消耗更是药物治疗的基础。药物治疗包括对症治疗、抗纤维化治疗及抗病毒治疗三个方面，对症治疗包括去除病因，治疗并发症，肝硬化与药物或毒物有关者应停药或脱离接触，酒精性者务必戒酒，血吸虫性肝纤维化应抗血吸虫治疗等，本文着重阐述抗纤维化治疗及乙肝相关性肝硬化的抗病毒治疗。
四、抗纤维化治疗
关于肝硬化是否可以逆转，仍有不同看法。但肝硬化的抗纤维化治疗在临床不可或缺，以避免或延缓肝硬化失代偿的发生。肝纤维化主要发生机制是肝细胞外基质(ECM)的过度增多和异常沉积。胶原蛋白是ECM的主要成分之一，应用药物有效地抑制胶原合成、促进胶原分解则可延缓或阻止肝纤维化发展。
1、 抑制胶原合成的药物应用
γ-干扰素(IFN)：据研究，γ-IFN能降低mRNA的稳定性，抑制胶原合成，阻止纤维结缔组织的沉积。Hayasaka等用γ-IFN治疗慢性乙型肝炎患者，治疗后血清Ⅲ型前胶原肽(PⅢ P)和 Ⅳ型胶原含量较治疗前明显降低，γ-IFN是治疗HF的有效药物6。但用γ-IFN后能启动巨噬细胞生成白细胞介素-1、肿瘤坏死因子，刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖，这可能不利于抗纤维化作用7。相比较而言α-IFN不仅有抗病毒作用，还有抑制肝内纤维蛋白原作用，从而抑制胶原合成来抗纤维化。Zohrens等用α-IFN治疗的一组慢性肝病患者，治疗后血清透明质酸、Ⅲ 型前胶原明显低于治疗前水平，肝内炎症坏死和纤维化程度均有减轻8。常见的副作用有发热、流感样反应及胃肠道反应、粒细胞、血小板减少和转氨酶增高等，停药后可迅速缓解。
马洛替酯(malotilate)：马洛替酯是二硫戊环衍生物，为肝细胞合成蛋白的诱导剂，它能增强细胞色素C和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性。Dumont在CCL4诱导的HF大鼠观察到,马洛替酯可减轻肝脏炎症和纤维化，阻止肝脏胶原合成和堆积。还抑制血清PⅢ P水平和肝内羟脯氨酸含量，防止肝纤维化形成9。马洛替酯副作用较轻,少数有胃肠道反应、嗜睡,偶有皮疹。但临床效果仍在观察中。
肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素主要是通过免疫抑制和抗炎作用而减少胶原的合成。细胞培养和动物实验表明它能抑制I型胶原mRNA的表达，明显降低肝细胞及成纤细胞内I型胶原mRNA水平，抑制脯氨酸及赖氨酸羟化酶的活性，从而抑制胶原合成。长期应用可降低机体免疫力，增加感染的高危性；可引起HBV活跃复制；其它副作用亦较多，临床仅在合并免疫性疾病时应用2。
青霉胺(penicillaminePA)：系含巯基的化合物，是铜离子络合剂。铜离子是赖氨酰氧化酶的重要辅助因子，因而PA能抑制该酶的活性，使新分泌的胶原不能相互交联，胶原纤维形成受阻10。用于肝豆状核变性及原发性胆汁性肝硬化的治疗，用量800～1200mg/d，有发热、皮疹，造血系统和肾功能损害。
2、促进胶原分解的药物应用
秋水仙碱(colchicine)：秋水仙碱为细胞微管聚合抑制药物,可抑制细胞分裂增殖及结缔组织细胞胶原、细胞外基质的合成分泌,并具有抑制炎症反应作用。Kershenobich等对100例肝硬化患者随机、双盲对照试验，应用1年无明显副作用。10年累计生存率为56%，安慰组仅为20%，差异极其显著(P=0.006)11。副作用：因其抑制创伤愈合，有导致肝硬化曲张的食道静脉破裂出血的危险。其它有骨髓抑制、胃肠道反应，肾脏、神经系统不同程度损害等。
多不饱和卵磷脂(PUL)：PUL是促进胶原酶活性的一类药物。体外细胞培养研究发现它对I型胶原的基因表达无影响，但能使贮脂细胞的胶原酶活性增高，促进胶原分解，有利于消除肝内过度沉积的I、Ⅲ 型胶原。但仍需要进一步的临床研究证实。
前列腺素(PGE)：前列腺素在大鼠实验中，能抑制肝内I型胶原mRNA的表达，增加细胞内cAMP水平，从而增加胶原在细胞内降解，减少HF及脂肪沉积。姜藻报道16,16-二甲基前列腺素E2(DMPGE2)可抑制脯氨酸与胶原蛋白的结合，抑制胶原合成，对细胞内外胶原加速降解。并通过对肝细胞的保护作用，减轻炎症反应，防止纤维化发展12。
五、乙肝相关性肝硬化的抗病毒治疗
由于乙肝相关性肝硬化在我国占主要部分，而且病毒的持续复制也是肝硬化进展的原因，因此乙肝相关性肝硬化的抗病毒治疗也尤为重要，但在临床上也仍被忽视。在抗病毒治疗方面，治疗乙肝的抗病毒药物很多，如干扰素、拉米夫定、泛昔洛韦、阿的福韦等。
干扰素是对抗HBV较为有效的药物，据研究表明有应用干扰素的近40%慢性乙型肝炎患者可以获得完全应答，小剂量应用治疗早期肝硬化的效果明显13、14，但由于干扰素不能应用在自身免疫性疾病以及只能注射使用，且在失代偿期肝硬化应用干扰素可能导致肝功能衰竭和严重感染这一观点已得到普遍公认15、16。
近年发展的核苷类似物如拉米夫定和阿的福韦等可以显著抑制病毒复制，目前已被用于治疗乙型肝炎相关失代偿期肝硬化。拉米夫定是核苷类似物中的代表性药物，David首先报道了9例曾应用多种抗病毒治疗无效的失代偿期肝硬化应用拉米夫定治疗，其中5例接受肝移植，治疗1年余,肝功能均得到改善，HBV DNA降低，其中8例HBVDNA（PCR法）阴性，显示了拉米夫定在失代偿肝硬化治疗中良好前景17。随后Yao报道13例失代偿肝硬化应用拉米夫定情况，150mg/日，平均应用17.5月(3-39月)，其中9例肝功能好转，CPT评分减少达3分以上并维持到随访结束，6例总胆红素在20mg/L以上的，5例得到明显好转，13例患者无1例在随访结束时死亡。Yao等发现肝功能好转可以在拉米夫定治疗后1-3月后出现，但大多数出现持续的提高是在治疗的6-12月后18。Kapoor报道的18例拉米夫定治疗失代偿肝硬化，150mg/日，至少9个月，平均17.9月，3例出现HBeAg血清转换，ALT由130+67IU/L下降到72+21IU/L,（p<0.04）， CHILD评分由8.3+1.2下降到6.7+1.8,（p<0.013）19。也有一些研究结果同上稍有不同。在一个北美247例应用拉米夫定的肝硬化患者回顾性研究中，86例(35%)在等待肝移植中死亡，112例(45%)应用拉米夫定6月后仍然进行了肝移植， 其中有94例（24%）应用拉米夫定16个月，肝功能得到明显好转20。这些数据均表明拉米夫定在治疗一些失代偿肝硬化有明显效果，而没有明显的毒副作用。
拉米夫定抗病毒治疗中存在的一个突出问题就是耐药的出现，其中最常见的是YMDD变异。但Kabayashi等报道的，YMDD变异也可在一些没有用过拉米夫定的慢乙肝患者检出21。进一步的研究正在进行中。虽然多数患者变异后的病毒复制能力下降，肝血清酶保持较低水平。Perrill报道阿的福韦对拉米夫定耐药毒株仍然敏感，应用阿的福韦治疗拉米夫定变异株患者3例效果明显，无明显毒副作用22。阿的福韦的三期临床正在进行中。联合抗病毒治疗将成为治疗乙肝相关性肝硬化的有效手段。
六、肝移植
肝移植是治疗失代偿期肝硬化最为有效的手段，与乙型肝炎有关的终末期肝病逐渐成为肝移植的主要适应征，近年来所占的比例不断上升。但肝移植后乙型肝炎的复发率高达 80 %以上，可导致移植肝功能衰竭，需要再移植甚至受体死亡 23。HBV的再感染已成为乙肝肝硬化肝移植后死亡原因的首位24。因此，如何防治肝移植后乙型肝炎复发，是目前待解决的问题。长期大剂量使用抗 HBs Ag免疫球蛋白 (anti-HBs Ig)可使肝移植后乙肝复发显著下降，如能术前开始联合应用干扰素 -2 b(INF-2 b)则效果更好25，近年来国外使用拉米夫定防治肝移植后乙肝复发取得了肯定的疗效17、20。
七、肝硬化的预后
Erik等调查245例肝硬化患者，A级、B级、C级的六年生存率分别为40.4%、18.5%、14.3%。可见其他报道失代偿肝硬化的五年生存期为35&，而西欧研究报道HBV阳性的失代偿期肝硬化五年存活率为14%。Fattovich发现年龄、肝小叶的桥状坏死及HBV的持续复制是影响乙肝相关性肝硬化预后的不利因素，HBV的复制及病毒抗原在肝细胞表面的持续表达是HBV肝病进展的一个重要原因3。乙肝相关性失代偿期肝硬化预后主要取决于患者的营养状况及并发症的控制与否。还与病因、年龄和性别有关，年龄大者，男性以后较差，Child-pughC级患者预后较差。

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