肝移植治疗重型肝炎所致急性肝衰竭
中国人民解放军肝胆外科研究所
第三军医大学西南肝胆外科医院
董家鸿
重型肝炎是指符合肝功能衰竭的基本条件(严重的全身及消化道症状，黄疸迅速加深>171umol/L，凝血酶原活动度≤40%)的一组严重肝病，同时伴有严重内环境紊乱，并可合并脑、肺、肾等多个肝外器官功能障碍，病理生理变化极为复杂。其病因包括各种生物、遗传、理化因素，如嗜肝病毒，非甾体类抗炎药，Wilson病等，在我国则以HBV感染造成的重型肝炎为主。常规保守治疗预后极差，病死率高达62%-93%。肝细胞坏死后修复的病理特点决定了保守治疗的幸存者难以避免会发展为坏死后性肝硬变，多仍需医疗依赖，生活质量及远期预后仍差，同时造成医疗资源和经费的大量消耗。肝脏移植技术的成熟及广泛应用为重型肝炎的治疗提供了革命性的手段。随着肝脏移植成为终末期肝病的常规治疗手段，重症肝炎的疗效开始出现突破性进展，围手术期存活率达到56.3%－69％。更重要的是，绝大部分顺利渡过围手术期的肝移植受者，能在术后获得良好的生活质量，在长期存活的同时得以健康地重返社会创造价值，医疗资源和医疗费用得到良性利用，这是保守治疗所无法企及的。但是由于重型肝炎病情多变而发展急骤、易累及肝外重要器官，往往造成患者在等待移植物的过程中死亡，因此肝移植手术时机的合理决策、术前桥梁支持治疗的选择、以及围手术期重要器官的支持对提高手术存活率、远期存活率以及受者术后生活质量均十分重要。
一．肝移植手术时机的决策
目前国际上常用Clichy标准和King’s College标准来进行判定(Table 1、Table 2)。1986年Bernuau J等通过对115例接受肝移植的暴发性乙型病毒性肝炎患者进行回顾性分析，发现年龄及凝血因子V水平为影响预后的危险因素，并据此总结出Clichy标准，即：出显昏迷或意识紊乱，合并凝血因子V低于正常20%，病人年龄不超过30岁；或凝血因子V低于正常30%，病人年龄超过30岁者应尽快接受肝移植。但由于该标准中致病因素局限为HBV感染，同时由于凝血因子V检测方法学上的局限性，限制了Clichy标准的推广应用。King’s College标准（KCH标准）的提出则是基于一项对588例包括各种病因的急性肝功能衰竭患者预后影响因素的回顾性研究。该标准认为病因对疾病预后有显著的影响，因此根据病因将急性肝功能衰竭分为非扑热息痛中毒所致和扑热息痛中毒导致两大类。对于前者肝移植指征为：PT INR>6.7或满足以下任意3项：年龄<10岁或>40岁；急性或亚急性起病；PT INR>3.5；TB >300umol/L；病因为非甲非乙型肝炎、氟烷、特异性药物反应及Wilson病。后者肝移植标准为：容量复苏后动脉血pH<7.3或者同时合并以下表现：3级以上的肝性脑病、血肌酐>300 mmol/l、PT INR>6.5。KCH标准得到了良好的临床验证，也得到了Meta分析的肯定评价结果。多中心的观察提示其特异性高达85－96％。但是其敏感性仍存在局限性（<82%），尤其是在评价非扑热息痛中毒导致的急性肝功能衰竭病例时，甚至有资料显示，因未达到KCH标准而接受保守治疗的病例死亡率最高可达60％。同时在临床实践中发现，等待病情发展至满足上述标准时，往往已出现严重的终末期肝病并发症不适宜接受肝移植或无法等到合适的供体。因此，结合我国乙型病毒性肝炎为首要病因的国情，我们需要更加灵敏的预后评价标准来确定手术时机。为此，我们进行了一些尝试。我所对我院1990年1月至2001年5月间的971例重型肝炎患者进行了预后分析，最终筛选出：年龄≥38岁；血清胆红素≥416umol/L；凝血酶原时间超过对照组17.3秒；并存有肝性脑病者为影响预后的独立危险因素。任一因素存在的死亡率为56.7%，任两因素并存的死亡率为75.5%，任三因素并存的死亡率为95.1%，全部因素并存的死亡率为100%。因此我们认为当合并两个以上因素时应考虑选择肝脏移植。目前我所已根据上述标准进行重型肝炎肝移植手术的决策，初步观察到良好的特异性和敏感性。
Table 1．The Clichy criteria
Transplantation if:
- Coma and confusion (encephalopathy grade 3 or 4) and
- Factor V< 20% if under 30 years or
- Factor V< 30% if over 30 years

Table 2．The Kings College criteria
Non-acetaminophen (paracetamol) aetiology
Transplantation if:
- INR>6.7 or
Any three of
- Unfavourable aetiology (drug, seronegative)
- Age<10 or>40 years
- Acute/subacute presentation
    - Bilirubin >300 mmol/l
    - INR>3.5

Acetaminophen aetiology
Transplantation if:
    - Arterial pH<7.3 after volume resuscitation or
    Concurrent findings of
    - Encephalopathy of grade III or above
    - Creatinine>300 mmol/l
    - INR>6.5
二．手术方式的选择
目前临床上用于重型肝炎患者肝移植最常规的手术方式仍为同种异体原位全肝移植术。优质移植物的及时获取对挽救患者生命、提高围手术期存活率至关重要。但由于重型肝炎往往病情紧迫，迫使临床医生不得不选择边缘供体，或者进行供受体血型不相容的移植，使术后存活率以及远期疗效受到影响。随着肝移植手术技术的发展，活体部分肝移植在重型肝炎的救治中显示了其独特的优势：手术时机相对更易于掌控；详细的供者体格检查保证移植物的质量；移植物在健康人体内由精细的手术操作获取，避免了脑死亡供者循环不稳定等不利因素对移植物功能的影响。在移植物受者质量比（GRWR）>0.8％时，可使受者获得足够的肝脏功能度过围手术期得以存活。在成人中多采用右半肝为移植物，在儿童中多采用左半肝甚至左外叶作为移植物。近年来一些器官移植中心尝试将辅助性肝移植用于重型肝炎的救治。辅助性肝移植是指在全部活部分保留受者肝脏的基础上，原位活异位植入部分异体肝脏的手术方式。辅助性肝移植在理论上具有诱人的优点：在受者肝功能衰竭期，植入的异体移植物可替代肝脏功能，等待病情稳定、致病因素去除、受者肝脏再生后则可停用免疫抑制剂，让机体排斥移植物甚至将移植物切除。达到可提高患者生活质量，避免长期应用免疫抑制剂带来的多方面副作用的目的。但在实际应用中也存在很多问题，如何确定病肝的肝再生的可能性以及肝功能所能恢复的程度是制约其推广的瓶颈，辅助性肝移植在重型肝炎中的应用仍有待进一步的研究。
三．围手术期处理
肝脏移植在手术技术上已经非常成熟，因此在技术性并发症方面重型肝炎并无特殊性，而移植术后的系统感染、ARDS、肾功能不全、多器官功能衰竭（MOF）等非手术并发症则具有较高的发病率和死亡率，尤其是重要器官功能衰竭严重威胁受者生存，处理难度极大。由于重型肝炎患者术前处于严重的全身炎症反应状态，多合并多脏器损害，重要脏器储备功能下降，尤其是慢性重型肝炎患者，对手术耐受性差，是围手术期易出现重要脏器功能衰竭的原因。因此，提高患者围手术期存活的关键在于正确有效的脏器功能维护和支持。有效的人工肝支持治疗可在一定程度替代部分肝功能。虽然目前的人工肝支持系统尚难以改善重型肝炎远期预后，但可通过改善内环境、控制肝功能衰竭恶性循环发展速度为等待肝脏移植的患者争取手术机会创造条件,可作为肝移植术前准备的一部分。呼吸机支持治疗、持续肾脏替代治疗可有效替代部分肺、肾功能，保持机体有效的供氧、维持内环境稳定，防止进一步诱发链式反应累及更多的器官。同时应该注意的是，上述治疗手段的侵袭性也必然会增加严重感染等并发症的风险，因此如何在临床应用中把握正确的时机及权衡利弊非常重要。严重的系统性感染也是重型肝炎肝移植术后最棘手的并发症之一，尤其是侵袭性真菌感染。患者往往具备了几乎所有侵袭性真菌感染的危险因素，肝功能衰竭、肾功能不全、各种侵袭性操作、长期应用广谱抗生素、长时间肠外营养。术后一旦发生侵袭性真菌感染，预后极差为恶劣。因此，可以肯定的是患者术前基础疾病状态直接影响肝移植术后转归，这对目前相当一部分临床医生“重型肝炎病情不进展至终末期不选择接受肝移植术”的观点无疑敲响了警钟。
四．西南肝胆外科医院肝移植治疗重型肝炎所致肝衰竭经验
我院1999年1月至2004年8月间对65例因重型病毒性肝炎、肝功能衰竭患者实施肝移植术。全组围手术期死亡15例，围手术期存活率为76.92%。技术相关并发症包括腹腔内出血4例，发生率6.15%；晚期门静脉血栓形成1例，发生率1.54%；缺血性胆道损害3例，发病率4.62％；全组无肝动脉、肝脏流出道并发症。在及时的外科或介入干预下，所有技术相关并发症均得以治愈，均未直接造成移植物丢失及受者死亡。非技术相关并发症包括：肺部感染35例次，发病率53.84%；ARDS 12例次，发病率18.46％、死亡率16.67％；移植术后肾功能衰竭10例，发病率15.38％、死亡率30.00％；多器官功能衰竭7例，发病率10.77％、死亡率71.43％。经过多因素分析发现：术前凝血酶原时间、术前血清胆红素水平、术后肾功能不全、术前肾功能不全为围手术期死亡的独立危险因素。从我们目前的结果来看，对于重型肝炎所致肝功能衰竭，肝移植的救治成功率远远高于常规非手术治疗。肝脏移植不仅可挽救患者生命，同时可望彻底改善患者生存质量。重症肝炎肝移植围手术期存活率的提高有赖于手术时机的正确把握，以及有效的多器官功能支持。

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