原发性肝癌的非手术治疗
广州市第一人民医院（510180）   李瑜元

原发性肝癌（下简称肝癌）是常见的恶性肿癌，主要是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma HCC），亦有少数肝内胆管细胞癌，本症在世界各地区发病率不同，但多在前5位内，我国是肝癌高发地区，患者众多[1]。其恶性程度高，发病隐蔽，病情进展快、预后差、治疗棘手。以往治疗以单一外科手术为主，但仅有不足10%获早期诊断的患者适合手术切除，而绝大多数中晚期及术后复发病例失去治疗机会。近年非手术治疗有突破性进步，大大延长患者生存期，改善其生存质量。非手术治疗包括各类局部消融（ablation）治疗，经肝动脉（门静脉）栓塞化疗，放疗、化疗、免疫治疗、中药、基因治疗等。外科手术的改革，对不能切除的肝癌亦联用非手术治疗技术，如术中消融、肝动脉结扎并插管灌药等。多种技术的联合应用和贯序治疗令许多过去认为不可治的患者变成可治。肝癌治疗目前尚无权威性的国际共识方案，方案选择常根据癌肿大小、数目、范围、患者肝功能和全身情况，医院的设备和医师的经验而定，有一定随意性。2002年世界消化学会议专家小组建议，应尽快在循证医学的基础上总结经验，制定国际统一的肿癌分期标准，并规范治疗方案[2]。本文重点介绍临床常用的疗法。
一、经皮局部消融术
㈠经皮酒精注射（Percutaneous ethanol injection. PEI）
是最常用、最经济的消融术。方法是在B超或CT引导下用无水（99.5%）洒精经皮，经肝穿刺，对癌灶进行单点或连续多点注射，利用洒精的毒性作用，弥散进入靶组织细胞内，引起蛋白变性，脱水，导致凝固坏死，酒精较少向瘤外扩散，对正常组织损伤较少。本技术简单、有效、容易在基层推广，有60—80%接受PEI治疗病人癌肿坏死。近期疗效表现为肿瘤缩小，血清肿瘤指标如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等明显下降，症状改善。远期疗效表现为病人生存期延长(表1)[3]。PEI适用于癌肿直径<3CM的病灶，直径在5CM内的单个病灶也可尝试，治疗的癌肿越大出现并发症和副反应的机率越高，包括注射部位疼痛、洒精中毒、肿瘤坏死引起发热等，罕有出血、气胸、感染等严重并发症发生，癌肿细胞沿穿刺道播种的发生率约1%[4]。有报告显示成功的PEI对早期肝癌疗效和外科切除相似。有人用醋酸代替酒精注射以避免酒精中毒，但疗效未确定。        
㈡射频（Radio frequency RF）消融术
是肝癌经皮热导入消融众多技术中最成熟的方法。在B超或CT引导下把导针经皮经肝插入到癌灶内，连接射频发生器，针尖区产生90℃高温，引起目标组织凝固性坏死，而癌肿周围的肝组织有一定的热绝缘作用，受损伤较少[5]，操作时可根据肿瘤的大小和数目，调整穿刺针并可套用子针和变换穿刺方向，达到最好的治疗目的。一般推荐治疗3—5CM的小肝癌，不少报告对大肝癌也有效，但需多次治疗。多数报告显示RF比PEI疗效为好，表现为癌肿坏死率高，需重复治疗的次数减少。RF的并发症和PEI相似，术后有发热和局部疼痛，严重并发症如出血，感染、癌肿顺穿刺道播种等少见[6]。
㈢其他热消融术
微波（40—2500MH2）热消融术的原理和操作方法和RF大致相同，导针连接到微波发生器上，针尖温度可超过50℃，但比RF低，故治疗时间较RF长，疗效总的来说和RF相似，但报告较少，难以确定[7]。
间质激光凝固术原理同前相似，热源是激光（如YAG激光），通过穿刺针内的光纤导入消融癌灶，总疗效和并发症和RF相似，但本技术研究报告不多[8]。
高强聚焦超声（HIFU）是近年我国首先研制并应用于临床的技术，通过能瞬间产生高温的超声加热装置，对体内深部靶组织聚焦，焦域温度达60—90℃，以令癌肿凝固坏死，超声通过的皮肤和组织因非靶点温度不高无凝固作用。HIFU优点是不需穿刺针，治疗可在B超直视下进行，实时适形进行消融，更准确毁除肿瘤，基本无创，并发症少，可对较大的肝癌治疗。缺点是费时费力，对较大肿瘤需治疗数小时。HIFU对肝癌的近期疗效90%左右[9]，远期疗效正在研究中。
㈣冷冻毁除术
经皮穿刺冷冻术是把穿刺针连接到冷冻发生装置上，和热消融术相反采用冷冻的物理方法破坏肿癌，研究显示超低温可令肝癌坏死。常用的冷冻设置为氩氦刀，输氩气时可把靶组织降至-40℃，使之成为冰球，输氦气时组织复温至25—45℃，通过几次骤冷骤温循环毁除癌肿。初步报告显示本治疗有较好疗效，但缺乏和其他疗法比较的对照研究[10]。
二、导管介入治疗
常用经导管肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization TACE）术。正常肝脏接受肝动脉和门静脉双重血供应，前者占25%，后者占75%，但肝癌90%以上供血来自动脉，动脉栓塞后癌区供血减少90%，而正常肝区仅减少30—40%，故癌区对缺血更易坏死。另癌区血管丰富又缺乏收缩能力，栓塞剂如碘油更容易沉积于其上加强栓塞效果。TACE原理是利用上述供血的特点，用Seldinger插管技术将导管选择性地插入到肝动脉癌肿部位，灌注栓塞剂和抗癌药，达到栓塞和化疗双重目的。可酌情单用或联合远端和近端栓塞，远端检塞剂有碘油，带药微珠或微囊；近端检塞剂用明胶海绵，不诱钢卷等，化疗药包括5—氟尿嘧啶（5—FU）、丝裂霉素（MMC）、顺铂（CDDP）、阿霉素（ADM）及这些药物的衍生物，一般可联用2—3种。TACE近期有效率达75%以上，可和外科切除比似，远期疗效也肯定（表2）[3]。TACE可应用于体积较大,数目较多的肝癌。临床上常和各种局部消融术联用。因为经TACE后碘油沉积在病灶上，分界清楚，消融术容易定位，另外血管栓塞后血流减少，热发散减慢，有助于提高热消融治疗的效果。TACE副反应包括发热、肝区疼痛、恶心、白细胞增高等栓塞后综合征，黄疸和其他肝功能受损症状甚至肝性脑病，局部感染甚至脓肿，栓塞剂进入非靶动脉可造成异位栓塞，受犯器官常见胃十二指肠，引起消化道出血，还有胆囊、胰腺、脾、肺等，引起相应的栓塞症状，偶有死亡报告。根据各单位的经验，有单用动脉栓塞（TAE），不联用化疗者；亦有提倡TACE后留置接药泵以延长局部化疗者，有提倡TACE联用门静脉介入栓塞化疗者，这需经脐静脉或经皮肝穿刺门脉插管，技术较复杂。这些改革技术和TACE疗效比较尚缺严格的对照研究。

三、药物治疗
㈠化疗
肝癌对化疗药物不敏感，可选用的药物包括下列几类：①抗代谢类：5—氟尿嘧啶（5-FU），6-硫基嘌吟（6-mp），阿糖胞苷（Ara-C）、双氯甲氨喋呤等；②烷化剂：环磷酰胺（CTX）、卡莫司汀、洛莫司汀等；③抗生素类：丝裂霉素（MMC）、放线菌素D、阿霉素（ADM）等；④生物碱类：长春新碱、喜树碱、三尖杉酯碱等；⑤其他：顺铂（DDP）、卡铂等。常联合用药协同抗癌作用，不良反应并不叠增，可达到高效和低毒副作用的目标。全身化疗总有效率低（10—20%），毒性大，现已很少单独应用，仅作为其他疗法为主的序贯治疗的一个环节[3]。局部化疗如通过动脉导管灌注（TACE）或经载体导向治疗，可令药物集中到肿瘤部位以提高疗效[11]。
㈡激素治疗
肝细胞表面有多种激素受体，近年有不少研究用受体拮抗剂如抗雌激素药、他莫昔芬（tamoxifen）、抗肾上素腺类药和生长抑素及其类似物包括8肽和14肽等治疗肝癌有一定疗效，但未得到广泛证实，这类药物昂贵，但毒副反应较少[12、13]。
四、放疗和核素治疗
肝癌对放射线较敏感，有效率达60%以上，但放射损伤大，限制其应用。肝癌放疗经历全肝照射—局部照射—定位局部照射的发展过程，放射原亦有X线、r射线、中子加速器等多种，常作为姑息疗法的一种选择，特别对肝癌位于肝门区、手术和其他疗法风险大患者，亦可辅助其他疗法应用[14]。
核素如60Co外照射因疗效差、副毒反应大已弃用，而经导管介入定位输入131I、192Ir及90Y微球等核素进行内照射可提高疗效，常结合TACE进行，因核素的副反应大限制其推广[15]。
五、免疫治疗
通过调节和增强机体的免疫力达到对肝癌细胞的抑制或杀伤目标，理论上是积极的治本方法，但至今尚未有突破性成效，仅在临床摸索阶段。免疫治疗方法很多，包括①主动特异性免疫：如提取肿瘤抗原加入佐剂制成疫苗。②主动非特异性免疫：如卡介苗、短小棒状杆菌、病毒等微生物制剂；干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等生物制剂。③被动免疫：如抗肿瘤血清和抗体等。④特异性过继免疫：如转移因子，免疫核糖核酸等。⑤非特异性过继免疫：如淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸淘淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）、CD3抗体激活杀伤细胞（CD3AK）、白介素-2（IL-2）等。上述各种疗法均有一定治疗作用，常作为辅助治疗[16]。
六、导向治疗和基因治疗
导向治疗是以亲肿瘤物质作为载体，以有细胞毒作用的物质作为弹头进行抗癌治疗，后者能借助前者的导向，浓集于肝癌区，有效杀伤癌细胞而对正常肝细胞损伤少。载体包括①抗体类：如甲胎蛋白（AFP）抗体、铁旦白抗体、抗人肝癌抗体、HBeAg单抗等；②非抗体类：如碘化油、脂质体、亲肿瘤化合物（吡哆醛-5-甲基色氨酸、胆酰甘氨酪氨酸、罗丹明等）。弹头包括：①核素：131I、125I、90Y、188Re等。②化疗药物：如阿霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、顺铂等。
基因治疗是针对肝癌变中发挥关键作用的癌基因、抑癌基因、生长因子和受体等，通过反义核酸特异性封条作用或自杀基因策略治疗肝癌。反义核酸是单链的核酸（RNA、DNA）或多肽，它们与靶基因或基因产物互补，本技术利用反义分子针对性设计，对异常激活的癌基因及其mRNA起反义封条作用，使之失活。制剂分为需经修饰的质粒或病毒载体转染细胞类、以及能直接穿入细胞的合成寡核苷酸类两类。自杀基因治疗亦称病毒介导酶—药物前体疗法，肝癌常用的自杀基因有胸腺嘧啶脱氧核苷酸酶（TK）基因和胞嘧啶脱氨酶（CD）基因，前者来经于病毒，后者来源于大肠杆菌。载体包括逆转录病毒或腺病毒，把自杀基因整合入宿主靶细胞即分裂期的肝癌细胞的染色体中。自杀基因能将无毒性的抗病毒药如阿昔洛韦、6-甲嘌呤阿拉伯糖核苷等转变成细胞毒性成份，令癌细胞“自杀”。导向治疗和基因治疗目前仅在研究阶段，随着分子生物学理论和技术高速发展，近年进展很快，有着广宽的前景[17]。
七、中药治疗
中医根据肝癌临床表现常分为气滞血瘀型、脾虚湿困型、肝胆湿热型和肝肾阴虚型等进行辩证论治。中药联合其他疗法的中西结合治疗为肝癌治疗开辟了新的途径。
由于肝癌治疗方法多样，涉及学科广泛，包括外、内、中医、放射、核医学、影像学等学科，各地区和单位的治疗经验差异很大。据2002年世界消化病学会专家小组抽选有代表性医院的调查报告，日本选用局部消融治疗最多（占90%），其中酒精注射最普遍，微波消融次之，TACE约占10%，外科手术甚少。即使早期可切除的肝癌，他们也主张局部消融，认为疗效和手术相似但创伤少。而代表欧美观点的意大利，外科手术占20%，局部消融术占50%，TACE占10%，他们主张有切除可能者应外科手术。泰国TACE占60%，化疗和传统治疗占30%，外科手术和局部消融术均很少。统计病例生存期以判断疗效的结果也差异很大，日本患者生存期似最长，3年存活率达90%，生存时间中位数为7.4年，我国上海报告也不错，均超过西方国家水平。影响疗效的因素许多，包括肝癌分期、分型、治疗方案、病因、支持疗法力度和人种等。基于伦理原因，肝癌治疗难以作严格对照研究，但专家小组认为应规范评估标准，起码在治疗前有统一的肝癌分期标准，再追综疗效，才有利于科学评价各技术的优缺点和对比不同地区的资料，建立权威性的肝癌分期国际标准是当务之急[2]。目前采用的肝癌临床分期标准包括日本提出的（Okuda）标准，东京（Tokyo）标准，意大利的Clip标准等，我国亦有中国标准[18]。
由于分期标准未统一，加上肝癌治疗尚缺乏足够对照研究，难以在循证医学基础上规范的治疗方案和流程，但不少专家根据主流意见提出下述推荐方案：①对能切除的肝癌尽量手术切除，术后酌情联用其他疗法；②对暂时不能外科切除但非晚期病人先用非手术治疗，特别是局部消融术和TACE，候肿瘤缩小或数目减少后争取手术；③对中晚期失去外科手术机会者应积极采用非手术治疗以改善生存期和生存质量；④经皮局部消融术和TACE是近年肝癌治疗的突破性进步，应推广普及。肝癌数目多，范围大，伴静脉癌栓者倾向于先TACE；数目少，体积小者倾向先局部消融，上述两技术联用可增强疗效；⑤各局部消融术在成功的报告中疗效差别不大，但耗费和副反应有异，以酒精注射最经济方便，HIFU创伤最少，疗法选用有赖于设备和经验；⑥放射治疗包括定向外放射的核素内照射，单用疗效均不佳，可作辅助治疗；⑦全身化疗已少用，局部灌药如TACE已取而代之。⑧免疫、导向、基因和中药治疗目前疗效不确定或在研究阶段，暂不推荐单用；⑨肝癌复发再治疗方案和初发相同[19、20]。

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